Hva vet kreftlegene egentlig om kreftens naturlige forløp? Kreftleger flest tar for gitt at så fort kreft oppdages i fase 0, er det en slags naturlov som driver den videre mot fasene I, II, III og IV, og fra fase IV til døden. Men denne antagelsen er ikke basert på vitenskapelige studier, men på erfaring fra tiden før screening (masseundersøkelser) da personer med symptomer kom til legen for undersøkelse. Sant nok, kreftsykdom kan skride fremover fremover fra fase 0 til fase IV og derfra til døden, og dette skjer mange ganger dette, men den statistiske forekomsten av en slik utvikling, og under hvilke betingelser denne utviklingen er å forvente, er lite kjent.

Noe av det tvilsomme ved screening – som f.eks. Pap-test for å se etter tegn på de tidligste stadier av livmorhalskreft, eller mammografi for å se etter de tidligste stadier av brystkreft – er at det man evt. finner ikke sier noe om prognose, men behandles likevel som om prognosen er svært dårlig.

Da kreft i fasene 0-III ofte er fullstendig uproblematisk, og gjerne oppdages mer eller mindre tilfeldig eller ved screening, er stagnasjon (ikke-progresjon) av kreftsvulst et sentralt tema for klinikere og kreftbiologer. Stagnasjon forekommer langt hyppigere enn remisjon, og varierer med krefttypen. Dersom man visste at en bestemt kreftsvulst, som ellers er uproblematisk og smertefri, ville holde seg i stagnasjon, er det gode argumenter for å la denne svulsten være ubehandlet fremfor å oppsøke kreftfremkallende behandling som strålebehandling og kjemo­terapi.

Dr. Otis Brawley, som representerer American Cancer Society, uttalte i 2009 at 25-30 % av tilfellene innen enkelte krefttyper stagnerer på et eller annet tidspunkt:

"Vi fant ut at ca. 25-30 % av noen typer kreft på et eller annet tidspunkt stopper å vokse. Dette kan få noen behandlinger til å se vellykkede ut selv om de [terapeutisk] ikke bidrar med noe som helst. Inntil legene finner en metode for å avgjøre hvilke pasienter som har kreft som ikke vil forverres, er den eneste løsningen å gi dem alle behandling.»

Brawleys kommentar var ment som et argument mot alternativ behandling, da alternativ behandling i noen tilfeller feilaktig kan gis æren for suksess der naturlig stagnasjon er den reelle forklaringen. Men denne innrømmelsen fra Bradley gjelder jo i samme grad for konvensjonell behandling, og kan i mange tilfeller tjene som et argument for ikke-behandling. For mer om dette, se web-innlegget til Sarah C. Corriher: The American Cancer Society Admitted That Untreated Cancers Often Go Away Naturally.

Jeg spurte i august 2014 kreftforsker Fahri Saatcioglu – professor ved Seksjon for biokjemi og molekylærbiologi, Institutt for biovitenskap, Universitetet i Oslo – hva som skjer når stagnasjon inntreffer. Endrer kreftlegene da diagnosen fra kreft til godartet svulst? Jeg spurte fordi noen er av den oppfatning at det er i kreftens iboende natur å forverres kontinuerlig gjennom uopphørlig celledeling. Saatcioglu svarte at kreftforskerne ikke endrer diagnosen, da de ikke vet om svulsten vil endre seg igjen og metastasere. Vevsforskjeller gjør at man med en biopsi på et tidlig stadium kan skjelne mellom kreft og godartet svulst, uavhengig av om kreftsvulsten er i vekst (progresjon), stagnasjon eller tilbakegang (remisjon).

Jeg spurte også Saatcioglu om hva som faktisk skjer på cellenivå ved remisjon. Dør kreftcellene av seg selv og blir så spist opp av makrofagene (en type immunceller)? Han svarte at ved kreft er det balansen mellom cellevekst og celledød som er forstyrret, der celledøden er undertrykt, ikke nødvendigvis at det er aksellerert cellevekst. Ved remisjon er det trolig celledøden som øker, ikke at kreftcellene blir mer effektivt tatt hånd om av immunforsvaret. Dette var et interessant svar, som indikerer at immunforsvaret er lite involvert i kreft, også når det gjelder stagnasjon og remisjon!

Ett av kardinaltrekkene ved kreft er at kreftcellene mangfoldiggjør seg på en uregulert og uhemmet måte. Én av mekanismene bak denne uhemmete celleveksten er at i kreftcellene er apoptosen slått av (Wiki: Apoptosis). «Apoptose» er fagtermen for programmert celledød (cellens selvmord), som er en naturlig begivenhet til fordel for organismen. 50-70 milliarder normale celler dør i den voksne kroppen hver eneste dag pga. apoptose. Når normale celler akkumulerer opp for mange mutasjoner, er apoptose naturens løsning for å eliminere disse cellene før de ender opp som kreftceller. Celler som har dødd ved apoptose fjernes ved at makrofagene spiser dem opp. Den interessante konklusjonen av disse fakta er at hva enn årsaken er til at signaler har slått kreftcellenes apoptose av, så kan nye signaler slå kreft­cellenes apoptose på igjen! Avhengig av hvor mange kreftceller som får apoptosen slått på igjen, er resultatet (med hjelp av makrofagene) stagnasjon eller remisjon av kreftsvulsten.

* * *

“Ordet kreft antyder en sykdomsprosess som vil progrediere og spre seg, og som til slutt vil drepe verten dersom aggressiv intervensjon ikke settes inn. For sykdommer som ikke er assosiert med et slikt utfall, vil det være bedre å bruke en annen terminologi.»

Esserman et al. i en replikkutveksling den 8. januar 2014.

De siste fem årene har det kommet et par meget interessante artikler om kreftens naturlige forløp. Disse artiklene er så oppsiktsvekkende i sitt innhold at vi kan forvente at kreftbøkene snart vil bli skrevet om, og at kreftbehandlerne vil revidere kriteriene for hvilken kreft som bør behandles. Media bør følge opp med å oppdatere seg selv og sine lesere. Vi begynner med noen sitater fra en artikkel (online) fra 2010 av H. Gilbert Welch og William C. Black, Overdiagnosis in Cancer (J Natl Cancer Inst 2010;102:605–613).

“Denne artikkelen oppsummerer fenomenet overdiagnostisering av kreft – dvs. diagnosti­sering av «kreft» som ellers ikke ville ha utviklet seg til å forårsake symptomer eller tegn. Vi beskriver to betingelser for at overdiagnostisering av kreft forekommer: Eksistensen av et stumt sykdomsreservoir og aktivitetene som leder til dets oppdagelse (særlig kreft­screening). Vi har beregnet størrelsen på overdiagnostisering fra randomiserte utprøv­inger: ca. 25 % av mammografi-oppdaget kreft, 50 % av brystrøntgen- og/eller sputumprøve-oppdaget lungekreft, og 60 % av prostataspesifikk antigen-oppdaget prostata­kreft. Vi går også gjennom observasjonsstudier og populasjonsbasert kreft­statistikk som indikerer overdiagnostisering ved CT-oppdaget lungekreft, nevroblastom, thyreoidea­kreft, melanom og nyrekreft. For å kunne møte disse utfordringene må pasientene gis adekvat informasjon om hva oppdagelse av tidlig kreft egentlig innebærer. Like viktig er det at forskerne trenger å utvikle bedre estimater av omfanget av over­diagnostisering, samt utvikle kliniske strategier for å redusere overdiagnostiseringen.

Tidlig oppdagelse [av kreft] har tvunget klinikere og forskere til å reflektere over en bredere og (for mange) kontraintuitiv definisjon av ordet «kreft». Det som de fleste av oss ble lært under den medisinske utdannelsen er konsentrert i den konsise definisjonen som gis i den medisinske ordboken – «en neoplastisk sykdom hvis naturlige forløp er dødelig» (1). Dette er en enkel definisjon som i hovedsak var korrekt i en æra der pasienter ble diagnostisert med kreft fordi de hadde tegn og symptomer på sykdom.

Men alt dette ble endret da vi teknologisk ble istand til å fremrykke tiden for diagnosti­sering og oppdagelse av tidlig kreft – til tiden før kreft produserer tegn og symptomer. Det har nå blitt klart at ordet «kreft» omfavner cellulære abnormaliteter med et bredt spekter av naturlige utviklingsforløp: Noen vokser ekstremt raskt, andre vokser lang­sommere, andre stopper fullstendig opp å vokse, og noen skrumper til og med inn. Klinikerne står tilbake med den erkjennelse  at «kreft» ikke så mye er en forutsigelse av sykdoms­dynamikk, men mer er en patologisk beskrivelse gjeldende for et bestemt tidspunkt. Fortsatt fastholdelse av ordboksdefinisjonen av kreft kan derfor lede til skade, inkludert overbehandling.

Selv om de medisinske ordbøkene ennå ikke har fanget det opp, har et nytt ord dukket opp i den medisinske litteraturen for å beskrive en bivirkning av vår teknologiske frem­gang, «overdiagnostisering». Denne artikkelen har som mål å oppsummere fenomenet.

Overdiagnostisering er termen som brukes når en tilstand diagnostiseres som ubehandlet ikke ville forverres til å forårsake symptomer eller døden. Overdiagnostisering av kreft kan ha én av to forklaringer: 1) Kreften progredierer aldri (eller faktisk regredierer), eller 2) Kreften progredierer så langsomt at pasienten vil dø av andre årsaker før kreften blir symptomatisk. Legg merke til at denne andre forklaringen innebærer et samvirke mellom tre variabler: Størrelsen på kreftsvulsten ved oppdagelse, dens veksttempo, og pasientens konkurrerende risikofaktorer for dødelighet… Disse to krefttilstandene har samlet blitt refererert til som pseudosykdom – bokstavlig talt «falsk sykdom». Selv om vi i det følgende ikke vil bruke denne termen, så kan «overdiagnostisering» også defineres som oppdagelsen av pseudosykdom…»

Artikkelen over bør leses i sin helhet. H. Gilbert Welch, den ene av artikkelens forfattere, har skrevet to relevante bøker: Should I Be Tested for Cancer?: Maybe Not and Here's Why (2006) og Overdiagnosed: Making People Sick in the Pursuit of Health (2011).

Overdiagnostisering og unødvendig oppfølgende behandling er godt dokumentert når det gjelder brystkreft og prostatakreft. For prostatakreft, se f.eks. artikkelen til McCauley og Robin (1996), The great American pseudo-epidemic of cancer of the prostate.

For overdiagnostisering og unødvendig oppfølgende behandling av brystkreft, se f.eks. artikkelen til To et al., Is carcinoma in situ a precursor lesion of invasive breast cancer? (Int J Cancer, mars 2014). Denne studien viser at 80 % av tilfellene av brystkreft Fase 0 (DCIS og LCIS) som ikke behandles vil selv etter 20 år ikke ha utviklet seg til invasiv kreft, Fase I (invasiv: invadere til inntilliggende vev). Da denne artikkelen ikke ligger online, kan man lese en omtale av den i anmeldelsen til Sayer Ji, Millions Fall Prey To This Deadly Breast Cancer Myth (GreenMedInfo, 20. mai 2014).

Før mammografi ble innført, ble bare 3 % av oppdaget brystkreft identifisert som DCIS. I dag utgjør DCIS over 1/3 av screening-oppdaget tidlig kreft, med det uheldige resultat at 33 % av disse tilfellene behandles med mastektomi (fjerning av bryst), 48 % behandles med lumpek­tomi (brystbevarende operasjon) og strålebehandling, 16 % mottar lumpektomi alene, og i bare 3 % av tilfellene velges ikke-behandling.

Bleyer og Welch fikk i 2012 publisert en artikkel der de oppsummerer resultatet av 30 år med mammografi-screening, Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence (N Engl J Med, 22. nov. 2012). Fra artikkelens diskusjonsdel:

“Denne ubalansen indikerer en betydelig grad av overdiagnostisering som involverte over 1 million kvinner i løpet av de foregående tiårene, og – ifølge vårt beste estimat – over 70.000 kvinner i 2008 (som gjelder for 31 % av all brystkreft diagnostisert hos kvinner som er 40 år og eldre).»

Det er noen positive tegn på at et paradigmeskifte er underveis ang. synet på kreft og behand­ling av kreft. Dette reflekteres i artikkelen til Esserman et al., Overdiagnosis and Over­treatment in Cancer: An Opportunity for Improve­ment (JAMA, aug. 2013). Et par avsnitt fra artikkelen siteres nedenfor:

“I mars 2012 arrangerte the National Cancer Institute et møte for å evaluere problemet med “overdiagnostisering”, som forekommer når svulster oppdages som overlatt til seg selv ikke vil bli klinisk manifest eller forårsake dødelighet. Overdiagnostisering som ikke tolkes som overdiagnostisering vil generelt lede til overbehandling. Denne artikkelen oppsummerer anbefaling­ene fra en arbeidsgruppe som ble dannet for å utvikle en strategi for å forbedre den nåværende tilnærming til kreftscreening og prevensjon. Periodiske screeningprogrammer har potensial til å identifisere et reservoir av dorske svulster. Kreft oppfattes imidlertid fortsatt som en diagnose med dødelige konsekvenser dersom den ikke behandles…

De følgende anbefalinger ble utarbeidet for the National Cancer Institute for høring og videreformidling:

Leger, pasienter og almenheten må anerkjenne at overdiagnostisering er vanlig og fore­kommer hyppigere ved kreftscreening. Overdiagnostisering, eller identifikasjon av dorsk kreft, er vanlig ved kreft i bryst, lunge, prostata og skjoldbruskkjertel. Hver gang screening brukes, økes andelen av svulster som tilhører denne kategorien. Ved å aner­kjenne denne konsekvensen ved screening, kan man teste ut tilnærminger som mildner dette problemet.

Endre kreftterminologi som er basert på ledsagende diagnostikk. Bruk av termen «kreft» bør reserveres for å beskrive lesjoner som med rimelig sannsynlighet vil progrediere til dødelighet dersom behandling ikke settes inn…

Det ultimate målet er [en strategi eller metode] for bare å oppdage betydningsfulle tilfeller av kreft og unngå oppdagelse av betydningsløse tilfeller av kreft.”